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TU Berlin

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Welche Probleme müssen wir lösen?

Das genetic code engineering, also die Erweiterung des genetischen Codes, ist sowohl in den biowissenschaftlichen Disziplinen, als auch in dem jungen Feld der synthetischen Biologie immer noch stark unterrepräsentiert und das, obwohl die Grundlagen dafür bereits vor über 20 Jahren gelegt wurden (und heute noch Gültigkeit besitzen). Daran kann sich nur etwas ändern, wenn wir die großen Herausforderungen, die uns bis heute beschäftigen, annehmen und systematisch lösen.

Die größten Herausforderungen sind (a) Expression von Proteinen mit ncAAs im industrierelevanten Maßstab. Derzeit finden die meisten Anwendungen in der Kulturflasche statt, während z.B. rekombinante pharmazeutische Proteine längst in riesigen Fermentern produziert werden. Anwendungen im 200 L Maßstab sollten baldmöglichst realisiert werden. Das Hinzufügen „einer Spatelspitze“ von einer nichtkanonischen Aminosäure ist in diesem Maßstab jedoch wenig praktikabel, weswegen wir Strategien für ein (b) metabolisches Engineering entwickeln werden müssen. Wir müssen also enzymatische Biosynthesewege für nichtkanonische Aminosäuren entwickeln, die dem Expressionswirt die in vivo-Synthese erlauben, im Idealfall aus Glukose.

Auf die Bedeutung von (c) effizienten orthogonalen Paaren haben wir in unserem Artikel (Nehring, Budisa, Wiltschi, PloSOne 7, e31992) hingewiesen. Die Problematik promiskuitiver Enzyme und die geringe Effizienz dieser Enzyme sind nach wie vor unbefriedigend. Darüber hinaus ist laut Dieter Söll die artverwandte Decodierung das wichtigste Problem, d. h. die Erkennung nahe verwandter Amber-, Opal- und Quadruplet-Codons ist manchmal so stark, dass das orthogonale Paar nicht in der Lage ist den ncAAs-Einbau vollständig zu verdrängen.

Um jedoch zu einer „wirklichen“ Erweiterung des genetischen Codes zu gelangen, brauchen wir (d) stabile Stämme, die nichtkanonische Aminosäuren in ihr zelluläres Proteom einbauen. Dazu sollen Evolutions- und Selektionsexperimente dienen, von der Herstellung einzelner Proteine, hin zu Zellen und Lebewesen, die in all ihren Proteinen eine (oder mehrere) nichtkanonische Aminosäure/n verwenden. Dies ist bisher noch nicht gelungen, wenn man von Selenomethionin (SeMet) absieht, bei dem eine nahezu vollständige Substitution von Methionin durch SeMet gelungen ist.

Die Forschungsergebnisse auf diesem Gebiet sind außerordentlich viel versprechend. Sie werden nicht nur zu einem tieferen Verständnis der Proteinbiochemie beitragen, sondern auch von großem Nutzen für die Gesellschaft sein, da sie eine breite Palette von Anwendungen in den Bereichen Pharmazie und Diagnostik, Lebensmittelchemie und Biotechnologie bieten. Beispielsweise wird es möglich sein, durch Codonemanzipation zu emergenten Eigenschaften der Translation zu gelangen, oder Organismen durch die Nutzung eines veränderten genetischen Codes vor horizontalem Gentransfer zu schützen, wodurch sich neue Dimensionen der Biosicherheit von gentechnisch veränderten Organismen ergeben (genetische Firewall).

 

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